Em conversa com um membro da equipa de otimização do adsense ele também me aconselhou a testar o 300x250 porque diz que tem um inventário superior ao 336x280.
No entanto, testei e não vi melhoras, antes pelo contrário.
Acho que depende do site. Talvez o 300x250 tenha mais anuncios gráficos. E nestes casos para sites de jogos, humor, etc podem ser uma boa opção.
O melhor mesmo é testar.